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靶向肿瘤干细胞 老兵有新传

2014-09-18 10:30:08 | 来源:健康报 | 分享

研究者在近几年相继发现一些已经应用于临床的药物能够靶向性地作用于肿瘤干细胞,表现出良好的应用前景。相关的基础和临床研究,正在紧锣密鼓地进行之中。
 
第三军医大学西南医院西南癌症中心 余时沧
 

  最新的研究表明,肿瘤是一个异质性的群体,由肿瘤干细胞、祖细胞、分化型肿瘤细胞,共同形成金字塔样的分级结构。具有自我更新、多向分化的肿瘤干细胞高居顶端,尽管数量稀少,却是肿瘤发生和演进的根源。因此,以肿瘤干细胞为靶标的肿瘤治疗策略引起人们越来越多的关注和重视。近年来,研究者相继发现一些已经应用于临床的药物能够靶向性地作用于肿瘤干细胞,表现出良好的应用前景,以下几个就是近期最热门的老药。

  盐霉素

  盐霉素是一种一元羧酸聚醚类动物专用抗生素,对阳离子,尤其是钾离子、钠离子具有很强的亲和力,通过改变细胞内外的离子浓度,从而影响渗透压,最终导致细胞崩解。该药主要用于防治家禽家畜的球虫感染,提高幼畜幼禽的成活率。

  2009年,肿瘤研究领域的领军人物、美国科学院院士Weinburg RA教授的团队通过对16000种化合物的筛选发现,这种过去用于动物的抗生素对人乳腺癌干细胞具有非常显著的抑制效能,是紫杉醇的100倍。随后进一步证实,盐霉素能够降低胃癌、骨肉瘤、结直肠癌、肺癌、白血病等多种类型肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤起始能力,并且增强乳腺癌、白血病、淋巴瘤、骨肉瘤细胞对传统化疗药物和放疗的敏感性。不过,相对较窄的治疗窗以及对神经干细胞、造血干细胞潜在的毒副作用,可能是盐霉素最终用于临床肿瘤治疗需要克服的主要障碍。

  氯 喹

  早在1944年氯喹就开始应用于临床治疗疟疾。该药能干扰疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍其内吞,对红内期的疟原虫有较强的杀灭作用,临床上主要用于疟疾急性发作的治疗。随后该药的用途逐渐扩大,先后用于治疗吸虫病、结缔组织病以及光敏性疾患等。

  1963年,研究者首次发现氯喹能够降低皮肤癌的发生率,不过这个发现并未得到重视。直到2008年,氯喹的抗肿瘤效应才引起越来越多的关注,而今年的最新研究进展表明氯喹及其衍生物羟氯喹通过干扰自噬可减少三阴性乳腺癌中肿瘤干细胞的数量,还能降低胰腺癌干细胞的肿瘤起始能力和侵袭性。如今疟疾的发病率逐渐降低,氯喹这种应用近一个世纪的老药,或许会因为其抗肿瘤效应而焕发出新的青春。

  二甲双胍

  作为一种广泛应用于临床的口服降糖药,二甲双胍也是目前研究得最深入的靶向肿瘤干细胞药物,它被认为最有可能率先走上抗癌第一线。近年来大量基础和临床研究发现,该药对多种恶性肿瘤有显著的抑制作用,并能够靶向性地作用于肿瘤干细胞,如乳腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胶质瘤等。

  目前,全世界范围内已开展了大量二甲双胍预防和治疗恶性肿瘤的临床研究,包括卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌等。一项包括25个研究的荟萃分析结果表明,二甲双胍能显著降低合并糖尿病的肿瘤患者死亡率,尤其是乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和子宫内膜癌。而另外一项荟萃分析也显示,二甲双胍的应用能够显著改善卵巢癌患者的预后并能降低卵巢癌发生的风险。

  双硫仑

  双硫仑由丹麦科学家在1948年首次发现,也是一个临床应用时间很长的世纪老药。该药能够阻断体内乙醛脱氢酶的活性,导致酒精代谢产物乙醛堆积。服用该药后即使饮用极少的酒,身体也会产生面部潮红、头痛、出汗等严重不适,因而在临床上主要用于戒酒治疗。

  2009年,研究者在对2000种化合物的筛选后发现,这种解酒药能够明显地杀灭胶质瘤干细胞,临床前研究则进一步证实,双硫仑还能抑制MGMT酶的活性,增强胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,减慢胶质瘤的生长。

  三氧化二砷

  三氧化二砷,又名亚砷酸,是砒霜的主要成分,目前已经成功地应用于急性髓系白血病的临床治疗,而深入研究发现,该药能够通过上调白血病干细胞PML的表达,增强白血病干细胞对传统化疗药物的敏感性。

  总之,肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生、演进以及复发中的作用和地位,已经得到了科学界的广泛公认。从已经应用于临床的药物中筛选靶向肿瘤干细胞的候选分子,无疑是实现肿瘤干细胞相关研究成果迅速临床转化的一条捷径。相信随着基础和临床研究的不断深入,上述老药中的一些分子能够脱颖而出,为增进人类的健康谱写一曲“老兵新传”。


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